Als Trisha an der Pest stirbt, wenden die Brüder die verbotene alchemistische Technik der menschlichen Transmutation an, um sie wiederzubeleben. Infolgedessen schlägt die Transmutation fehl und bei gleichem Austausch werden das linke Bein und Alphonses ganzer Körper von Edward ruiniert. Edward verliert seinen rechten Arm, um Alphonses Seele zu retten, indem er sie mit einem Blutsiegel in eine Rüstung bindet. Roy Mustang lädt Edward ein, einen Weg zur Wiederherstellung von Alphonses Körper zu finden, der von einem staatlichen Alchemisten erforscht werden soll. Edward triumphiert und erhält entsprechend seiner Prothesenpfosten den Namen „Fullmetal Alchemist“.
Drei Jahre später suchen die Elrics nach dem legendären Stein der Weisen, um ihre Ziele zu verwirklichen. Marcoh schickt seine Notizen, damit sie von ihnen gefunden werden, doch sie erfahren, dass der entscheidende Faktor für die Herstellung des Steins Menschenopfer sind. Der Kumpel von Mustang, Maes Hughes, setzt ihre Forschungen fort, wird jedoch mit einem getarnten Neid erschossen, weil er die Strategien der Homunkuli herausgefunden hat.
Als sie Izumi sehen, erfahren die Elrics, dass sie an ihrem totgeborenen Kind eine menschliche Transmutation vorgenommen hat. Der abtrünnige Homunkulus Greed nimmt Alphonse gefangen, wird aber von Amestris‘ Präsident König Bradley gerettet, der nachweislich als Homunkulus Wrath fungiert. Die Gier wird so vom Urvater der Homunkuli eingeschmolzen und in ihm wieder absorbiert. Winry und die Elrics kehren nach Central City zurück, um Hughes aufzusuchen, erfahren jedoch von seinem Tod. Leutnant Maria Ross wird der Mord an Hughes angelastet, wird aber offenbar von Mustang getötet. Doch Edward erfährt, dass Ross‘ Abreise inszeniert war, damit sie mit Unterstützung des xingesischen Prinzen Ling Yao von Mustang aus den Vereinigten Staaten nach Xing geschmuggelt werden kann. Hohenheim wird von Edward wiedervereint, verachtet ihn jedoch wegen seiner langen Abwesenheit zu Hause.
Im Verlauf der Erzählung begegnen die Protagonisten immer wieder den Homunkuli. Mustang tötet die Lust; Mustang und Ling fangen Völlerei ein, doch am Ende verschlingt er Envy in seinem Null- und Edward-Ling-ähnlichen Bauch. Gluttony nimmt Alphonse mit, um Vater zu treffen, aber Ling verwandelt sich in einen Homunkulus, insbesondere den neuesten Avatar von Greed, als die anderen aus dem Bauch von Gluttony entkommen. Die Elrics werden freigelassen, um ihre Verfolgung fortzusetzen, sofern Vater nicht auf Widerstand stößt.
Als General Olivier Armstrong einen unterirdischen Tunnel unter Briggs ausfindig macht, findet er heraus, dass Vater und die Elrics eine nationale Transmutationsgruppe gegründet haben und ihren Bürgern die Möglichkeit geben wollen, zur Gottheit aufzusteigen. Gier erholt sich, verrät die Erinnerungen seines Vaters und seines früheren Selbst und verbündet sich mit After und Edward, den Chimären-Dienern von Kimblee Hohenheim. Hohenheim offenbart seinen Söhnen einzeln, dass er nicht sterblich ist, sondern vor vierhundert Jahren von seinem Vater in einen lebenden Stein der Weisen verwandelt wurde.
Der Tag der Verheißung kommt und Vater bereitet sich darauf vor, seine Strategie zu beginnen, indem er eine Sonnenfinsternis und diejenigen, die eine menschliche Transmutation versucht haben, als seine wesentlichen Opfer betrachtet. Die verschiedenen Protagonisten geraten in Konflikt mit Vaters Schergen und alle Homunkuli sterben aus. Nach einem erzwungenen Mustang sowie den Elrics, Izumi und Hohenheim werden sie gesammelt, da der Vater die nationale Transmutation aktiviert. Dennoch aktivieren Scar und Hohenheim die Amestrianer, um durch Gegenmaßnahmen gerettet zu werden. Die Gier wird von Vater zunichte gemacht, obwohl Papa sich oberirdisch gegenübersieht, wo die Protagonisten gegen ihn kämpfen, um seinen Stein der Weisen zu zermürben.
Alphonse, dessen Rüstung durch den letzten Konflikt mit Vater so gut wie zerstört ist, gibt seinen Geist zurück, um den rechten Arm zurückzugewinnen, der wiederum Vaters Stein ruiniert und ihn zurück zum ätherischen Tor der Wahrheit von Edward schickt. Edward verliert seine Fähigkeit, Alchemie zu betreiben, um seine Seele und Alphonses Körper wiederherzustellen. Hohenheim sieht das Grab, in dem er stirbt, mit einem Grinsen von Trisha.
