Die Highschool of the Dead spielt im heutigen Japan und beginnt damit, dass der Planet von einer tödlichen Pandemie heimgesucht wird, die Menschen in Zombies verwandelt, die von den Hauptfiguren euphemistisch als „Them“ (?? Yatsura?) Bezeichnet werden.
Die Handlung folgt einer Reihe von Schülern (sowie der College-Krankenschwester), die mit einem weltweiten katastrophalen Ereignis namens „Ausbruch“ fertig werden. Sie müssen sich auch den weiteren Risiken eines sozialen Sturzes in Form gefährlicher Überlebender und dem möglichen Verfall ihrer besonderen Moralkodizes stellen, wenn die Besetzung versucht, die Zombie-Apokalypse zu überleben. Ab dem HS fliehen die Schüler in die Stadt an dem Ort, an dem sie mit seinen Schülern und einem verdorbenen Lehrer fertig werden müssen. Sie bekommen sowohl einen Hund als auch ein kleines Mädchen und suchen in ihren Häusern nach Überlebenden. Danach machen sie sich endlich auf den Weg zu einer Grundschule, die angeblich eine sichere Zone ist, gehen durch eine Polizeistation und zuletzt in einem Einkaufszentrum.
